1  內吸性殺菌劑的發展

       殺菌劑按照作用方式,可分為保護性殺菌劑和內吸性殺菌劑。保護性殺菌劑只是保護作物不被病原真菌的侵入,一旦病菌侵入植株體內,保護性殺菌劑就無能為力,其代表品種有代森錳鋅、百菌清等。內吸性殺菌劑則可以被作物葉片根莖吸收,在植株體內轉運,能抑制真菌菌絲生長,對作物病害有治療作用。上世紀60年代苯并咪唑類殺菌劑苯菌靈的問世,標志著內吸性殺菌劑時代的開始。

       自1974年德國拜耳率先研發了第一個三唑類殺菌劑品種三唑酮以來,各大農藥公司不斷跟進,先后創制出三唑醇、烯唑醇、戊唑醇、己唑醇、丙環唑、苯醚甲環唑、氟環唑、葉菌唑、氯氟醚菌唑、丙硫菌唑等一系列品種。由于其活性高,殺菌譜廣,又有治療功效,在全球范圍內得到廣泛應用。到2003年,三唑類殺菌劑在全球的市場占有率接近25%,成為殺菌劑市場的主力。但是三唑類殺菌劑長期使用,加上作用位點單一,病菌對其產生不同程度的抗性,防效下降,市場發展開始變慢。

       1996年英國捷利康公司(現屬先正達)首創嘧菌酯,開啟了甲氧基丙烯酸酯Strobilurin類殺菌劑時代。此類化合物內吸性較強、殺菌譜廣,對作物生長有保健功能,引發其它跨國公司加強對甲氧基丙烯酸酯品類的研發。本世紀初醚菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯、啶氧菌酯等品種紛至踏來、各顯神通。到2015年它取代了三唑類,成為全球最大的殺菌劑品類。

       長江后浪推前浪,巴斯夫在2001年成功上市吡唑醚菌酯后,在2003年又上市了啶酰菌胺,成為琥珀酸脫氫酶抑制劑(SDHI)殺菌劑發展史上的一個里程碑。啶酰菌胺是第二代SDHI類殺菌劑的代表品種,上市第2年銷售額就突破1億美元,2014年銷售額達到3.59億美元。其出色的市場表現,吸引了各大公司紛紛增加投入,大力開發SDHI類殺菌劑。2008年以來,幾乎年年都有SDHI新品種的問世,其開發熱潮似乎蓋過了甲氧基丙烯酸酯類。SDHI與Strobilurin類殺菌劑,在殺菌機理上存在明顯差別,兩者沒有交互抗性風險,其殺菌機理是抑制真菌細胞線粒體內的琥珀酸脫氫酶,破壞真菌的呼吸作用與能量代謝,從而殺死真菌菌絲,中止病菌孢子的產生。

       目前,世界殺菌劑市場形成了三唑類、甲氧基丙烯酸酯類、琥珀酸脫氫酶抑制劑類三足鼎立的局面。2019年殺菌劑全球銷售額為165億美元,其中甲氧基丙烯酸酯銷售額為43.67億美元(占26.5%),三唑類銷售額32.12億美元(占19.5%)、SDHI類銷售額23.11億美元(占14%)。這三類內吸性殺菌劑的銷售額占了殺菌劑總市值的60%。而且,從近10年的發展趨勢看,SDHI類殺菌劑的市場增長率更快。

2  氟唑菌酰胺市場

       繼啶酰菌胺后,巴斯夫又推出氟唑菌酰胺(通用名：fluxapyroxad；商品名：Xemium)。此產品2011年率先在英國上市,2012年銷售額達0.92億美元,2013年銷售額增長至1.95億美元,2014年銷售額為2.7億美元,2015年銷售額3.78億美元,2016年的銷售額繼續增長至3.98億美元。2020年,氟唑菌酰胺的銷售額為5.33億美元,達到歷史新高,在SDHI殺菌劑市場上一騎絕塵,占據SDHI類產品25.4%的份額(表1和圖1)。氟唑菌酰胺銷售額的持續增長主要來自南美洲市場,尤其受巴西大豆銹病市場的驅動。

表 1  2019-2020年SDHI類代表品種的全球銷售情況(單位：百萬美元)

數據來源：Phillips McDougall

圖 1  啶酰菌胺與氟唑菌酰胺全球市場銷售額(百萬美元)比較

數據來源：Phillips McDougall

       氟唑菌酰胺的成功首先得益于其獨特的分子結構,其次是應用作物廣泛。一方面氟唑菌酰胺是SDHI類中分子結構最優化的品種,它能夠快速有效抑制真菌線粒體內琥珀酸脫氫酶的活性。氟唑菌酰胺在到達作用靶標酶前,要穿過作物的細胞壁細胞膜、真菌細胞膜等多重屏障。通常在多個親脂性和親水性的屏障下,許多藥劑不能快速抵達靶標酶,而氟唑菌酰胺分子可以呈現出不同的空間構象,在親脂性或親水性的界面上,兩種不同分子空間構象能相互轉換,幫助藥劑快速穿過多層生物膜障礙,直達琥珀酸脫氫酶作用位點。另一方面,它的殺菌譜廣,對殼針孢菌、灰葡萄孢菌、白粉菌、尾孢菌、柄銹菌、絲核菌、核腔菌等真菌引起的各類作物病害均有良好防效,尤其對危害大豆的亞洲銹病有特效。因此,它可廣泛用于大豆、小麥、玉米、水稻、棉花、馬鈴薯等大田作物和果樹蔬菜等經濟作物,防治各種作物病害。氟唑菌酰胺還與巴斯夫自己的兩個殺菌劑成分,即吡唑醚菌酯和氟環唑做成混劑,一是延緩其抗性的產生,二是擴大應用作物和拓寬銷售渠道。這也是氟唑菌酰胺持續增長的原因之一。

3  氟唑菌酰胺的專利申請與布局

       2006年巴斯夫公司申請了氟唑菌酰胺的化合物專利,包括PCT、歐洲專利、美國專利、中國專利等,化合物專利將于2026年期滿結束。2009-2013年是氟唑菌酰胺專利申請的高峰階段,2013-2018年雖有下降,但年均專利數量仍在100件/年左右。2019年申請量為60件左右,2020年跌至不足30件(圖2)。究其原因是該申請數量的統計范圍是目前已公開的專利,而專利申請日與公開日之間有18個月的間隔期,這可能導致尚未公開的近期申請專利沒有納入統計范圍。

圖2  氟唑菌酰胺專利申請量發展趨勢

數據來源：文獻《氟唑菌酰胺專利技術綜述》

       除化合物專利外,其它涉及氟唑菌酰胺合成工藝和劑型加工,混劑配方諸多專利申請人,大多數來自巴斯夫、拜耳、陶氏、先正達等跨國公司。他們往往通過交叉制授權各自的專利化合物,利用技術優勢合作開發新成分的復配制劑,搶占潛在市場,同時為競爭者設置技術壁壘門檻(圖3)。

圖3  氟唑菌酰胺專利申請排名

數據來源：文獻《氟唑菌酰胺專利技術綜述》

       基于上述考慮,也為了預防和延緩抗性發生,巴斯夫在中國一開始就推出氟唑菌酰胺復配產品“健達”(21.2%氟唑菌酰胺+21.2%吡唑醚菌酯SC),隨后又上市“健攻”(7%氟唑菌酰胺+5%苯醚甲環唑SC)和“健武”(6%氟唑菌酰胺+6%氟環唑SC)。并且,已經開始與國內某些企業合作,開發含氟唑菌酰胺復配制劑。

       隨著氟唑菌酰胺的化合物專利臨近到期,國內對其研究也開始增多。根據相關查詢,南京華洲藥業有限公司已經申請了氟唑菌酰胺+環氟菌胺、氟唑菌酰胺+硝苯菌酯、氟唑菌酰胺+春雷霉素等19項殺菌復合物專利。陜西韋爾奇作物保護有限公司申請了氟唑菌酰胺+三唑類的增效殺菌組合物、氟唑菌酰胺+硫代氨基甲酸類的殺菌組合物、氟唑菌酰胺+多菌靈/甲基硫菌靈/咪鮮胺及其鹽、氟唑菌酰胺+甲氧基丙烯酸酯類殺菌組合物等19項殺菌復合物專利。這些提前布局的專利產品未來均可能成為氟唑菌酰胺專利保護期后的商業化品種。

4  產品登記

       自2011年氟唑菌酰胺率先在英國登記上市后,又在奧地利、比利時、德國、西班牙、法國、意大利、荷蘭、拉脫維亞、美國、巴西、阿根廷、中國等國登記上市,巴斯夫計劃將其引入全球70多個國家,登記在100多種作物上。氟唑菌酰胺現已在全球大多數重要市場取得登記。

       眾所周知,再好的化合物也無法靠單打獨斗去占領眾多的作物細分市場。氟唑菌酰胺同樣走上開發復配產品之路,形成氟唑菌酰胺產品系列。例如在谷物市場,Adexar^®(氟唑菌酰胺+氟環唑)定位于小麥、大麥、黑小麥、黑麥和燕麥,防治白粉病、葉枯病、穎枯病、條銹病和葉銹病等病害。Priaxor^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯)在美國、阿根廷登記在大豆、番茄、馬鈴薯和其他大田作物,它對大豆褐斑病(Septoria glycines)有卓越的防治。Orkestra SC^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯)在巴西登記用于大豆、玉米、柑橘、馬鈴薯、洋蔥、胡蘿卜、蘋果、芒果、甜瓜、黃瓜、甜椒、番茄、花生、菜豆等20多種作物。它不僅用于上述作物多種病害的防治及抗性管理,還增強作物的光合作用,促進作物生長。Obvius^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+甲霜靈)在美國登記,防治許多作物的苗期病害。Priaxor^®(氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+四氟醚唑)在美國作為種子處理劑登記,可以預防大豆灰斑病發生。這種病害對甲氧基丙烯酸酯和三唑類殺菌劑已經產生抗性,Priaxor^®則為種植者提供了大豆灰斑病抗性治理的有效解決方案。

5  市場前景

       氟唑菌酰胺作為SDHI類的領頭羊,該產品系列已在全球主要國家(地區)取得注冊登記,并且銷售額呈爆發式成長。2012-2020年其銷售額年復合增長率達到24.6%；根據Phillips McDougall 2019年統計數據,氟唑菌酰胺在南美市場銷售額為2.82億美元,歐洲市場銷售額為1.42億美元,北美市場銷售額為0.45億美元,而在亞太市場僅為0.1億美元。至少在亞太市場氟唑菌酰胺有巨大的市場潛力與產品開發空間。從全球市場來看,氟唑菌酰胺有效成分無疑還有較大的增長空間。

       2026年其化合物專利保護期結束,相信不少中國企業會關注它,提前布局專利結束后的產品登記與仿制生產。我們要充分研究其合成工藝,盡可能繞過其相關專利,在產品布局,市場定位和田間應用上多下功夫。