固體分散技術(shù)

1.1  固體分散技術(shù)的概念

固體分散技術(shù)是將藥物高度分散于惰性材料載體中,形成的一種以分子、無定形或微晶化狀態(tài)存粉碎、篩分散體系。利用固體分散技術(shù)制備的劑型稱為固體分散體,亦稱為固體分散物、固態(tài)均質(zhì)體或均一體。固體分散技術(shù)始于醫(yī)藥領(lǐng)域,研究表明,將難溶性藥物在水溶性載體中形成分子分散體系,可以改善藥物的溶解性能,加快溶出速度,提高生物利用度。1933年丹麥Ferrossam制藥公司首次以脂溶性的氫化植物油為基質(zhì),稀乙醇為冷卻劑制備維生素AD滴丸。1956年Bjornssion等開始用水溶性的聚乙二醇4000為基質(zhì),植物油為冷卻劑制備苯巴比妥滴丸。但大多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為固體分散技術(shù)是20世紀(jì)60年代由Sekiguchi制備磺胺噻唑(ST)/尿素固體分散體開始逐漸發(fā)展起來的一種新技術(shù)。

Sekiguchi等在1961年首次提出固體分散體(Solid dispersions,SD)概念,以尿素為載體,用熔融法制備了磺胺噻唑固體分散體,使難溶性藥物的溶解度與溶出速率得到了明顯改善。此后,固體分散體的相關(guān)研究和應(yīng)用不斷獲得拓展。20世紀(jì)80年代以來,通常采用水溶性和強(qiáng)親水性的材料作為固體分散體載體,以增加一些難溶性藥物的溶解度和溶出速率,提高藥物口服后的生物利用度。

近年來,固體分散技術(shù)已從增加藥物的溶解性能,提高生物利用度進(jìn)入到緩(控)釋和靶位釋藥研究。人們采用難溶性材料如脂溶性、脂質(zhì)材料等為載體制備具有緩釋或控釋功能的固體分散體來控制藥物的釋放,以達(dá)到緩釋或控釋的目的,大大擴(kuò)展了固體分散技術(shù)的應(yīng)用范疇。該轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w分散技術(shù)在農(nóng)藥制劑中的應(yīng)用提供了廣闊應(yīng)用前景,日益受到農(nóng)藥制劑開發(fā)者的重視。

1.2  固體分散技術(shù)原理

固體分散技術(shù)與簡單的機(jī)械物理混合有本質(zhì)上的區(qū)別,該技術(shù)是利用熔融法、溶劑法、噴霧干燥法等物理化學(xué)方法使藥物形成熔融態(tài)、溶液態(tài)、微乳態(tài)、乳狀液態(tài),經(jīng)干燥處理后,藥物以分子、無定形或微晶化狀態(tài)等形式與載體均勻混合的固體分散體系。本質(zhì)上,乳化-溶劑揮發(fā)法,乳化(微乳化、溶解)-噴霧干燥法,復(fù)凝聚法等方法均屬于固體分散技術(shù),最終干燥所得的物料顆粒粒徑為微米級(jí)的稱為微球劑,大于100μm的顆粒粒徑歸于顆粒劑 [包埋(緩釋)顆粒劑或緩釋顆粒劑] 的范疇。

1.3  藥物在固體分散體中的分散狀態(tài)

藥物在載體中分散的狀態(tài)分為低共熔混合物、固態(tài)溶液、無定形固體及分子包合物等。

1.3.1  低共熔混合物

2種或2種以上藥物混合后,出現(xiàn)潤濕或液化現(xiàn)象的混合物,其混合形成最低熔點(diǎn)的混合物稱為低共熔混合物。低共熔混合物的熔點(diǎn)稱為低共熔點(diǎn)。如將45 g熔點(diǎn)為179℃的樟腦與55 g熔點(diǎn)為42℃的水楊酸苯酯熔融混合后,其熔點(diǎn)僅為6℃。

在低共熔混合物中,藥物是以超細(xì)結(jié)晶狀態(tài)分散于固態(tài)載體中,是一種物理混合物,在X射線粉末衍射圖中,藥物衍射峰仍然存在,在掃描電鏡下可見藥物結(jié)晶,而在差熱分析(DTA)圖中,有效成分熔融峰隨載體比例的增加,會(huì)逐漸消失,表明形成了低共熔混合物。

1.3.2  固態(tài)溶液

固態(tài)溶液,顧名思義就是一種固體狀態(tài)的″溶液″,在常溫下呈″固態(tài)″而不是″液態(tài)″。在熔融狀態(tài)下,將一種固體熔解在另一種固體中,形成一種分散均勻的熔液,冷卻、降溫固化成均勻的固體,如不銹鋼就是由不同比例鐵、鎳、鉻組成的固態(tài)溶液。固態(tài)溶液與傳統(tǒng)意義上的溶液本質(zhì)上一樣,屬于分子水平上的分散,只不過一個(gè)可以自由流動(dòng),一個(gè)不能流動(dòng)；一個(gè)分子間距離較大,一個(gè)分子間距離較小。

按藥物和載體材料的互熔情況,可分為完全互熔與部分互熔,按晶體結(jié)構(gòu)可分為置換型與填充型。如果藥物與載體分子的大小很接近,則一種分子可以替換另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)產(chǎn)生置換型固態(tài)溶液,這種條件下,藥物與載體在任何比例下都能形成固態(tài)溶液,故又稱為完全互熔固態(tài)溶液；而當(dāng)藥物與載體分子大小差異較大時(shí),則一種分子只能填充進(jìn)入另一分子的晶格結(jié)構(gòu)的空隙中形成填充型固態(tài)溶液,這種溶液只能在特定的藥物載體組成比例下形成,故又稱為部分互熔固態(tài)溶液。

固態(tài)溶液是一均相體系,在X射線粉末衍射圖上,藥物結(jié)晶衍射峰消失,掃描電鏡下無藥物結(jié)晶出現(xiàn),且DTA圖上藥物熔融峰消失。如聚乙二醇是一類用于制備難溶性藥物固體分散體優(yōu)良的基質(zhì),其特點(diǎn)是有機(jī)藥物的相對(duì)分子質(zhì)量大多小于400或500,而聚乙二醇相對(duì)分子質(zhì)量為1,500、4,000和6,000,因而可形成填充型固態(tài)溶液。將聚乙二醇/藥物熔解后迅速冷卻,使藥物難于形成晶核,由于低溫時(shí)介質(zhì)黏度較大,固化時(shí)間很短,故溶質(zhì)僅可形成微晶。

當(dāng)形成的固態(tài)溶液外觀透明時(shí),稱為玻璃態(tài)固態(tài)溶液。

1.3.3  無定形固體

無定形固體指藥物以無定形態(tài)分散于載體中。無定形固體內(nèi)部原子或分子排列無周期性,如同液體那樣雜亂無章地分布,可看作過冷液體,如玻璃、松香、明膠等。無定形固體有如下通性：宏觀性質(zhì)具有均勻性,這種均勻性來源于原子無序分布的統(tǒng)計(jì)性規(guī)律；物理性質(zhì)一般不隨測定方向而變,稱為各向同性；不能自發(fā)地形成多面體外形；無固定的熔點(diǎn)；由于無周期性結(jié)構(gòu),不能對(duì)X射線產(chǎn)生衍射效應(yīng)。一般藥物與載體以溶液態(tài)、微乳液態(tài)、乳狀液態(tài)混合后,固化后藥物均以無定形狀態(tài)分散于載體中。

1.3.4  分子包合物

分子包合物是一類有機(jī)晶體。其結(jié)構(gòu)中含有2種結(jié)構(gòu)單元,所以包合物是由2種化合物組成：一種是能將其他化合物包埋在它的結(jié)構(gòu)骨架空穴里的化合物,稱為包合劑或主體分子；另一種是被包埋在包合劑結(jié)構(gòu)的空穴或孔道中的化合物,稱為被包合劑或客體分子。客體分子的大小受包合劑空穴的幾何尺寸及形狀的限制。包合物的組成(包合劑與被包合劑的比例)由骨架中可利用的空隙數(shù)決定。20世紀(jì)40年代H.M.鮑威爾利用X射線衍射法探明了包合物中主體分子與客體分子之間通常不會(huì)形成很強(qiáng)的化學(xué)鍵,包合物中主、客體分子原有的化學(xué)性質(zhì)不變,大多數(shù)包合物中主體分子與客體分子之間以范德華力或氫鍵相結(jié)合。

包合物可分為結(jié)晶包合物、分子包合物(如β-環(huán)糊精包合物)及大分子包合物(如分子篩)等。

1.4  固體分散技術(shù)的特點(diǎn)

固體分散技術(shù)是一種制劑制備的新型技術(shù),利用不同性質(zhì)的載體及制備技術(shù),既可以提高制劑的速釋性,也可以延緩制劑的緩釋性。該技術(shù)有其獨(dú)特的特點(diǎn)：

⑴ 將難溶性藥物制備成固體分散體,藥物以分子、無定形或微晶化狀態(tài)分散于水溶性載體中,改善了藥物的溶解度,提高了生物利用度。

⑵ 將易揮發(fā)、易分解的不穩(wěn)定藥物制備成固體分散體系,可以增加藥物的穩(wěn)定性,減少用藥劑量,減輕藥物的不良反應(yīng)。

⑶ 以腸溶性材料為載體,通過固體分散技術(shù)將藥物與腸包衣材料制備成固體分散體,使藥物在胃的酸性環(huán)境下幾乎不溶,而在腸道中易溶,從而使藥物在胃里不釋放而在腸道中釋放,達(dá)到控釋目的。

⑷ 以不同的載體制備同一藥物的固體分散體,其溶出度亦不同。用可溶性載體制備,則提高在體內(nèi)的釋放速率；用難溶性載體制備,則減緩在體內(nèi)的釋放速率,從而可制備成速釋型或緩釋型制劑。

1.5  固體分散體及載體的分類

固體分散體按釋放性能分為速釋型(速效型)固體分散體、緩釋型固體分散體和靶向釋藥型固體分散體。它們相應(yīng)的載體分別為水溶性載體、難溶性載體及腸溶性載體,由于釋放速度不同,其采用的載體也不同。

1.5.1  速釋型固體分散體及載體

速釋型固體分散體就是利用親水性載體制備的固體分散體系,大多數(shù)的固體分散體屬于這一類型(對(duì)于醫(yī)藥領(lǐng)域而言)。

對(duì)于難溶性藥物,利用水溶性載體制備的固體分散體,不僅可以保持藥物的高度分散狀態(tài),而且對(duì)藥物具有良好的潤濕性。對(duì)提高藥物溶解度,加快藥物溶出速率,從而提高藥物的生物利用度方面具有重要的意義。如采用熔融法,以PEG 6000為載體,制成灰黃霉素滴丸,結(jié)果表明,固體分散體口服在2 h內(nèi)幾乎完全被吸收,而微粉片30～80 h內(nèi)僅吸收44.3%,藥物/載體比1∶10～1∶5的灰黃霉素分散體在人體內(nèi)的吸收量比微粉片高1倍多。

水溶性載體主要用于改善難溶性藥物的生物利用度,故速釋型固體分散體所用的載體多為水溶性的高分子化合物、有機(jī)酸及糖類等。常用于增溶作用的水溶性聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等；水溶性小分子化合物,如糖類物質(zhì)蔗糖、葡萄糖等,有機(jī)酸類物質(zhì)枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸等,醇類如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等；其他親水性輔料,如改性淀粉、微晶纖維素等。近年來,對(duì)水溶性固體分散載體的研究出現(xiàn)了由單一載體向復(fù)合載體及添加表面活性劑的載體方向發(fā)展趨勢。

1.5.2  緩(控)釋型固體分散體及載體

緩(控)釋型固體分散體是指以難溶性或脂溶性載體制備的固體分散體。該分散體可以看作溶解擴(kuò)散或骨架擴(kuò)散體系,釋放機(jī)理與相應(yīng)的緩釋制劑和控釋制劑相同,釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi方程和零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。Nagib等以乙基纖維素為載體,用溶劑法制備了磺胺嘧啶的固體分散體,體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表明,該固體分散體釋藥過程的動(dòng)力學(xué)是表觀零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程和控制擴(kuò)散。

緩(控)釋型固體分散體常用的載體主要有甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥甲基乙基纖維素(CMEC),脂質(zhì)材料如膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油蠟等。

1.5.3  腸溶型固體分散體及載體

腸溶型固體分散體就是以腸溶性材料為載體,制備的靶向于腸道溶解釋放藥物的固體分散體。傳統(tǒng)的固體分散體的研究絕大多數(shù)都是以水溶性載體如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促進(jìn)難溶性藥物迅速溶解釋放而制備的固體分散體,在促進(jìn)藥物釋放和提高生物利用度方面卓有成效。近年來隨著藥劑學(xué)的發(fā)展和新輔料的出現(xiàn),已經(jīng)逐漸出現(xiàn)了一些腸溶固體分散體的研究。例如硝苯吡啶腸溶固體分散體的制備,硝苯吡啶為難溶性藥物,生物利用度低,Hasegawa將硝苯吡啶與乙醇/氯甲烷混合溶劑溶解后,用噴霧器噴于蔗糖表面,制成腸溶固體分散體,體外溶出試驗(yàn)表明,該固體分散體在胃液中溶出極少(50 min內(nèi)少于0.4 mg/L),而在pH5.8的腸液中釋放卻大大加快(30 min時(shí)達(dá)到60 mg/L)。

以水溶性材料(PEG-6000)和腸溶性材料(聚丙烯酸樹脂)為復(fù)合載體制備的固體分散體,能夠改善許多難溶性藥物的生物利用度,且具有緩釋性,有效解決了以往利用控制溶解來制備難溶性藥物的緩釋制劑而導(dǎo)致的生物利用度較差的問題,為緩釋制劑的開發(fā)提供了一條新的途徑。

腸溶性固體分散體常用的載體有鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類等。

1.6  固體分散體的制備方法

固體分散體常用的制備方法有熔融法、溶劑法(共沉淀法)、溶劑-熔融法以及噴霧干燥法等。

1.6.1  熔融法

熔融法是將藥物與載體混勻,用水浴或油浴加熱至熔融或先將載體加熱至熔融后,再加入藥物,使藥物熔解在液態(tài)載體中,迅速冷卻成固態(tài)溶液的制備方法,適合于熔點(diǎn)較低的載體,如聚乙二醇等。在較低的溫度下,使熔融態(tài)的載體可以融化高熔點(diǎn)的藥物,2者相容,均勻混合,使之形成均勻的固體分散體(固態(tài)溶液)。該方法簡便且經(jīng)濟(jì),適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物。但需要考慮藥物與載體的互熔問題。

1.6.2  溶劑法

溶劑法也稱共沉淀法,是將藥物和載體同時(shí)溶于同一溶劑中,或者將藥物和載體分別溶于相同的溶劑后混合均勻,除去溶劑而得固體分散體。該方法適合于載體熔點(diǎn)較高或藥物對(duì)熱不穩(wěn)定及易揮發(fā)藥物,常用的溶劑有氯仿、二氯甲烷、乙醇、丙酮等易揮發(fā)的溶劑。該法與微球劑的制備方法--溶劑揮發(fā)法類似。

1.6.3  溶劑-熔融法

溶劑-熔融法是將藥物用少量的有機(jī)溶劑溶解后與熔化的載體混合均勻,除去溶劑或不除去溶劑,冷卻固化而得固體分散體。該方法適合于某些液體藥物,或受熱穩(wěn)定性較差的小劑量藥物。

1.6.4  噴霧干燥法

噴霧干燥的原理：通過壓力式或氣流式霧化器將含有藥物與載體均勻混合而成的液體物料通過高速(壓縮)氣流使液體霧化成微小的液滴,這種極小的液滴在噴入到熱風(fēng)(適用于O/W乳液)或含有惰性氣體(如氮?dú)?適用于純有機(jī)溶劑)的熱氣流時(shí),液滴中的水分或溶劑會(huì)瞬間蒸發(fā)而固化成微粒,最后收集粉末即可(圖1)。

圖1  噴霧干燥法工藝示意圖

該方法既適用于油溶性聚合物載體如聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物,也適用于水溶性聚合物載體如殼聚糖、明膠、海藻酸鈉等。油溶性載體與非極性藥物可通過乳化-溶劑揮發(fā)法制備O/W乳狀液；非極性藥物與水溶性聚合物載體可通過乳化、微乳化的方法制備O/W乳狀液或微乳液,即先將藥物溶解于少量的有機(jī)溶劑中成為油相,在乳化劑的作用下,加入水溶性載體水溶液中經(jīng)過攪拌形成O/W乳狀液或微乳液；極性藥物直接溶解于水溶性載體中形成水溶液。上述溶液、乳狀液及微乳液等經(jīng)過噴霧干燥機(jī)噴霧干燥,收集其噴出的粉末即得到固體分散體(微球劑)。

1.6.5  復(fù)凝聚法

復(fù)凝聚法(Complex coacervation)是一種相分離過程,相分離過程就是凝聚過程,故也稱為凝聚法。該法在制藥上的應(yīng)用主要是水相分離法,其凝聚是在水溶液中進(jìn)行的,所以藥物是非水溶性的固體或液體。即由2種或多種帶相反電荷的高分子聚合物作為復(fù)合載體,將藥物分散在高分子聚合物水溶液中,介質(zhì)的改變(pH、溫度、濃度、電解質(zhì)等)使聚合電解質(zhì)同時(shí)去溶劑化,導(dǎo)致帶相反電荷的高分子聚合物發(fā)生靜電作用,相反電荷的高分子聚合物相互吸引后,聚合物在水溶液中的溶解度降低并產(chǎn)生液-液相分離,與藥物共同凝聚成球。經(jīng)常使用的2種帶相反電荷的高分子聚合物組合：明膠-阿拉伯膠、海藻酸鈉-殼聚糖、海藻酸鈉-聚賴氨酸、明膠-羧甲基纖維素等。復(fù)凝聚法工藝示意圖見圖2。

圖2  復(fù)凝聚法工藝示意圖

1.6.6  其他新型的固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)自1961年被提出以來,溶劑法、熔融法等傳統(tǒng)制備技術(shù)得到了長足的發(fā)展。溶劑法需要用溶劑來溶解藥物和載體,再通過除去溶劑得到固體分散體,此法需要消耗較多的有機(jī)溶劑,不但成本高昂且污染環(huán)境；采用熔融法制備固體分散體時(shí),需要在高溫條件下先把載體融化后再加入藥物混勻,此法只適用于熱穩(wěn)定性的藥物和材料。因此,亟待開發(fā)新型的固體分散技術(shù),尋求高效無污染的方法制備性能更佳的固體分散體越來越引起研究者們的重視。近年來,超臨界流體技術(shù)、熱熔擠出技術(shù)、微波淬冷技術(shù)等新型技術(shù)也逐步發(fā)展并應(yīng)用于固體分散體的制備。

⑴ 超臨界流體技術(shù)

利用二氧化碳價(jià)廉易得、無毒無污染、超臨界條件易于實(shí)現(xiàn)等特點(diǎn),通常把二氧化碳作為流體使用。超臨界二氧化碳適宜的臨界溫度和惰性氣體性質(zhì)可避免熱敏性及易氧化物質(zhì)的破壞,同時(shí)滲透性高、黏度低、表面張力低及可循環(huán)利用,省時(shí)增效。超臨界流體技術(shù)具有傳統(tǒng)方法無可比擬的優(yōu)勢,所制備的固體分散體純度高、粒徑均勻可控、無溶劑殘留等,但因?yàn)榇蠖鄶?shù)難溶性藥物在二氧化碳中的溶解度較小,且隨著藥物或載體材料的極性變大,溶解度將更低,所以采用該技術(shù)制備固體分散體目前并未得到廣泛應(yīng)用。

⑵  熱熔擠出技術(shù)

熱熔擠出技術(shù)(Hot melt extrusion,HME)最初是一種應(yīng)用于塑料工業(yè)、飼料生產(chǎn)、食品加工等工業(yè)化的大生產(chǎn)技術(shù),于20世紀(jì)70年代引入到制藥行業(yè)后得到飛速發(fā)展,尤其是在改善難溶性藥物溶出度方面取得了顯著的成效。熱熔擠出技術(shù)是指將多相狀態(tài)的物料在適宜的溫度下熔化或軟化,在強(qiáng)烈剪切與混合的作用下,不斷減小粒徑,同時(shí)彼此進(jìn)行空間位置的對(duì)稱性交換與滲透,最終使物料呈單相狀態(tài)并高度均勻分散于載體中的新技術(shù)。熱熔擠出技術(shù)無需溶劑參與,可持續(xù)操作,操作步驟少,并能提高藥物的生物利用度,但該法不適用于熱不穩(wěn)定、高熔點(diǎn)、不耐剪切的藥物和載體材料。

⑶ 微波淬冷技術(shù)

微波技術(shù)是一種獨(dú)特的技術(shù),它從物質(zhì)內(nèi)部開始整體均勻地進(jìn)行加熱。在制備固體分散體的過程中,微波加熱將藥物熔化并快速通入液氮,使之立刻淬冷,藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)還來不及重新排列或發(fā)生結(jié)晶,這樣使晶態(tài)藥物無定形化。微波淬冷技術(shù)是將藥物與載體的混合物放置于微波爐中熔融,待完全熔融后,趁熱取出,快速用液氮(−196℃)淬冷使其固化,干燥后使其粉末化。微波淬冷技術(shù)使藥物經(jīng)歷了從熔融到淬冷的極速過程,相比之下,其內(nèi)部藥物無定形狀態(tài)比其他制備技術(shù)無序度更高、所維持的時(shí)間更長,這是造成其溶出與溶解度增大的重要原因。此外,采用微波輻射加熱制備固體分散體具有加熱過程中無需使用有機(jī)溶劑,熱源可循、節(jié)能,非接觸加熱、安全性高,可改變藥物晶態(tài)等特點(diǎn)。

02

利用固體分散技術(shù)制備的農(nóng)藥新劑型--包埋(緩釋)顆粒劑

包埋(緩釋)顆粒劑是以高分子聚合物作為載體,利用固體分散技術(shù)原理,農(nóng)藥有效成分以分子、膠體、無定形或微晶化狀態(tài)等均勻分散在某一固態(tài)載體中的體系。一般顆粒粒度大于100 µm,屬于顆粒劑的范疇。包埋(緩釋)顆粒劑的載體采用具有緩釋性能的高分子聚合物,制備原理為固體分散技術(shù),以區(qū)別于常規(guī)顆粒劑采用的載體為礦物性無機(jī)材料,及簡單的機(jī)械混合與捏合。

2.1  包埋(緩釋)顆粒劑與常規(guī)顆粒劑的比較

包埋(緩釋)顆粒劑制備利用固體分散技術(shù)原理,與常規(guī)顆粒劑的機(jī)械物理混合制備具有云泥之別。與常規(guī)顆粒劑比較,具有以下顯著的差異。

2.1.1  制備方法不同

常規(guī)顆粒劑的制備方法是以礦物性無機(jī)填料(如高嶺土、黏土、硅藻土、碳酸鈣等)與農(nóng)藥有效成分進(jìn)行簡單的機(jī)械粉碎、混合、捏合、造粒、干燥、篩分等加工工序制備,由于載體不具有緩釋作用,其產(chǎn)品也沒有緩釋作用。另一類吸附性的載體如白炭黑等能夠吸附農(nóng)藥有效成分,其制備的顆粒劑具有一定的緩釋作用。為了使這類載體具有更強(qiáng)的吸附性能,需要粉碎為很細(xì)小的顆粒(一般在100 µm以下),使之具有更大的比表面積,吸附更多的農(nóng)藥有效成分,這樣形成的顆粒小于常規(guī)顆粒劑的范疇,但由于顆粒小,容易釋放,削弱了其緩釋性能,無法達(dá)到實(shí)際需求的緩釋性能。

包埋(緩釋)顆粒劑是一類具緩釋性能的農(nóng)藥新劑型,即利用固體分散技術(shù),通過加熱使低熔點(diǎn)高分子聚合物載體處于熔融狀態(tài),使農(nóng)藥有效成分與熔融態(tài)的載體混合均勻或在熔融態(tài)的載體中熔解,形成固態(tài)溶液,經(jīng)過冷卻、粉碎、篩分,形成一定粒徑范圍的粒狀劑型。該顆粒劑中的有效成分以分子狀態(tài)包埋在高分子聚合物中形成均勻顆粒,亦稱為放大的微球(對(duì)應(yīng)于微米級(jí)的微球劑)。包埋(緩釋)顆粒劑也可采用復(fù)凝聚法制備,農(nóng)藥有效成分在高分子聚合物載體中形成均相乳狀液,在交聯(lián)劑的作用下,包含農(nóng)藥有效成分和高分子聚合物載體的乳狀液凝聚成球,從水相中分離出來,經(jīng)過干燥、粉碎、篩分,形成一定粒徑范圍的粒狀劑型。包埋(緩釋)顆粒劑外觀與常規(guī)顆粒劑無異。

包埋(緩釋)顆粒劑采用的載體是高分子聚合物,本身具有很強(qiáng)的緩釋作用,因而該劑型也具有緩釋性能。

2.1.2  釋放機(jī)理不同

常規(guī)顆粒劑進(jìn)行撒施使用,在土壤中水分的作用下很快崩解,農(nóng)藥有效成分完全釋放出來,雖然具有一定的持效期(相對(duì)于葉面噴霧的農(nóng)藥劑型),但達(dá)不到緩釋劑型的持效期。而包埋(緩釋)顆粒劑中的農(nóng)藥有效成分是與具有緩釋性能的載體均勻包埋,載體在土壤微生物的作用下緩慢降解,其農(nóng)藥有效成分隨之釋放出來。包埋(緩釋)顆粒劑釋放機(jī)理與微球劑類似,在施藥初期,分布在包埋(緩釋)顆粒劑表面的少量有效成分直接擴(kuò)散到環(huán)境中,是導(dǎo)致施藥初期突釋的主要原因,也是包埋(緩釋)顆粒劑具有一定速效的原因。包埋(緩釋)顆粒劑進(jìn)入土壤中,載體因吸水產(chǎn)生溶脹,包埋(緩釋)顆粒劑的孔隙變大,內(nèi)部的農(nóng)藥有效成分會(huì)通過溶脹后產(chǎn)生的孔道擴(kuò)散到環(huán)境中,使包埋(緩釋)顆粒劑發(fā)揮緩釋作用。有效成分隨著載體的降解同期釋放是包埋(緩釋)顆粒劑釋放的主要方式,載體在環(huán)境中通過水解、微生物降解等途徑逐漸分解,包埋在載體內(nèi)部的有效成分被緩慢釋放出來,發(fā)揮藥效后隨即在環(huán)境中完全降解,無農(nóng)藥殘留風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3  施藥方法的差異

常規(guī)顆粒劑的農(nóng)藥有效成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般較低,大多低于5%,所以在土壤中進(jìn)行撒施或跟肥料混合進(jìn)行撒施。而包埋(緩釋)顆粒劑由于載體的價(jià)格較昂貴,一般加工成較高質(zhì)量分?jǐn)?shù)的產(chǎn)品,如中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所研制的噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到18%,采取定向(靶向)施用,與播種或幼苗移栽同時(shí)進(jìn)行,一般采用穴施(蔬菜)或根施(果樹),農(nóng)藥利用率明顯高于撒施施藥。

2.2  包埋(緩釋)顆粒劑的應(yīng)用實(shí)例

固體分散技術(shù)早期在農(nóng)藥中主要用于制備均一體,主要以塑料或橡膠為載體,制備各種形狀具有緩釋作用的固體均一體,以及采用β-環(huán)糊精為載體,制備包合物。最新的研究進(jìn)展是采用具有緩釋性能的高分子聚合物制備包埋(緩釋)顆粒劑。

2.2.1  噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑

噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑的制備方法為熔融法。熔融法形成的固態(tài)溶液,可以在較低溫度下熔化高熔點(diǎn)的有效成分(相當(dāng)于有機(jī)溶劑在室溫下溶解高熔點(diǎn)的農(nóng)藥有效成分),使之在大幅低于有效成分熔點(diǎn)的溫度下制備 [如噻蟲胺的熔點(diǎn)為176.8℃,而在載體的熔化溫度下(70～80℃)即可與噻蟲胺原藥形成均勻的固態(tài)溶液]。一般以熔融法制備的載體均為低熔點(diǎn)(≤100℃)的天然高分子聚合物,如蠟質(zhì)類、單硬脂酸甘油酯類、聚己內(nèi)酯多元醇類、聚乙二醇類等,利用其可與高熔點(diǎn)的農(nóng)藥有效成分形成固態(tài)溶液的特性,即在較低的溫度下農(nóng)藥有效成分可熔解于熔融狀態(tài)的載體中,經(jīng)過冷卻、粉碎、篩分得到產(chǎn)品。

多元混合固體載體可以兼顧有效成分在載體中的熔解及均勻分散,提高固體分散體的持效性。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所研制的18%噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑利用巴西棕櫚蠟與聚乙二醇作為復(fù)合載體,在熔融狀態(tài)下,利用親水性的聚乙二醇熔解噻蟲胺,再加入難溶性的巴西棕櫚蠟形成固態(tài)溶液,經(jīng)過冷卻、粉碎、篩分獲得產(chǎn)品。噻蟲胺與聚乙二醇8000分子大小差異很大,噻蟲胺分子只能填充進(jìn)入聚乙二醇8000的晶格結(jié)構(gòu)的空隙中形成填充型固態(tài)溶液,形成部分互熔的固態(tài)溶液,兩者之間只能以一定的比例互熔。從X光射線衍射圖譜可以看出,噻蟲胺的衍射峰在制劑里面都能找到對(duì)應(yīng)的峰,推斷噻蟲胺是以微晶態(tài)包埋在載體材料中(圖3)。

圖3  噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑X射線衍射分析

18%噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑粒徑為150～250μm,包埋率達(dá)到93%以上。該劑對(duì)花生蠐螬的持效期可長達(dá)4個(gè)月以上,處理后的蟲口減退率高達(dá)83.2%,于花生收獲前調(diào)查,處理蠐螬蟲口密度降至(1.27±0.34)頭/m2,低于花生田蠐螬2頭/m2的防治指標(biāo)。噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑在花生中無殘留風(fēng)險(xiǎn) [花生仁的平均殘留量為(3.76±1.02)µg/kg,大大低于水稻糙米上的殘留標(biāo)準(zhǔn)＜200 µg/kg；花生殼的平均殘留量為(453.2±41.74)µg/kg,也低于水稻稻谷的殘留標(biāo)準(zhǔn)＜500 µg/kg,由于還沒有噻蟲胺在花生中的殘留標(biāo)準(zhǔn),以水稻的殘留標(biāo)準(zhǔn)作為參考],可以安全使用。

田間藥效試驗(yàn)結(jié)果表明,噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑對(duì)柑橘木虱的持效期可長達(dá)3個(gè)月以上,藥后96 d同等劑量下比對(duì)照的防效高25%(表1)。對(duì)溫室黃瓜白粉虱的持效期可達(dá)到2個(gè)月以上,藥后63d同等劑量下噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑對(duì)黃瓜白粉虱的防效仍在85%以上,比對(duì)照防效高20%以上(表2)。

表1  噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑對(duì)柑橘(幼樹)木虱的田間藥效(湖南江華,2018年)

表2  噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑對(duì)溫室黃瓜白粉虱的防效(植保所溫室,2019年)

噻蟲胺包埋(緩釋)顆粒劑對(duì)非靶標(biāo)生物的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)表明,其對(duì)蜜蜂的急性毒性僅為對(duì)照顆粒劑毒性的1/115,對(duì)家蠶的急性毒性僅為對(duì)照顆粒劑毒性的1/104,表明對(duì)非靶標(biāo)生物具一定的安全性。

2.2.2  阿維菌素B2包埋(緩釋)顆粒劑

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所以殼聚糖與海藻酸鈉為復(fù)合載體采用復(fù)凝聚法成功制備了阿維菌素B2包埋(緩釋)顆粒劑。海藻酸鈉溶于水帶負(fù)電,殼聚糖溶于弱酸性溶液帶正電,2者是復(fù)凝聚制備方法中常見的載體組合,這2種高分子聚合物均為生物可降解的載體,對(duì)環(huán)境友好。利用殼聚糖的絡(luò)合作用可改善海藻酸鹽水凝膠的致密度,不僅有利于強(qiáng)化對(duì)有效成分的緩釋作用,而且有助于改善海藻酸鹽在堿性條件下的穩(wěn)定性,防止其溶解,同時(shí),殼聚糖自身在酸性條件下的穩(wěn)定性也得到改善。此外,在殼聚糖中引入海藻酸鈉也可以降低生產(chǎn)成本(海藻酸鈉價(jià)格遠(yuǎn)低于殼聚糖)。

將阿維菌素B2溶于有機(jī)溶劑中,加入乳化劑混合均勻?yàn)橛拖?將油相緩慢加入海藻酸鈉水溶液中,使用磁力攪拌器攪拌乳化。然后將乳液吸入注射器中,使用微量進(jìn)樣泵將乳液滴加至交聯(lián)相中,交聯(lián)相由殼聚糖、氯化鈣水溶液組成。滴加完畢后再交聯(lián)一定的時(shí)間,過濾,將其置于烘箱中干燥,再經(jīng)過粉碎、篩分(60～100目的標(biāo)準(zhǔn)篩),成功制備外觀不規(guī)則,無定形的22%阿維菌素B2包埋(緩釋)顆粒劑。顆粒表面附著的有效成分含量為8%,粒徑為150～300μm,包埋率為95%以上。包埋(緩釋)顆粒劑在土壤中的模擬釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程及Higuchi方程,在土壤中80d的累積釋放率為74.7%(土壤含水量15%以上,土壤溫度20℃以上)。

03

利用固體分散技術(shù)制備的農(nóng)藥新劑型--微球劑

大多數(shù)農(nóng)藥微球劑的制備方法也是利用固體分散技術(shù)制備,只不過其外觀為球形顆粒,粒徑為微米級(jí)。

3.1  阿維菌素B2殼聚糖微球劑

針對(duì)阿維菌素類有效成分見光易分解,在土壤中易被土壤吸附,導(dǎo)致持效期大幅度縮短的缺點(diǎn),研制了土壤根部施藥的阿維菌素B2殼聚糖微球劑。此劑型是將農(nóng)藥有效成分包埋在高分子聚合物載體中,避免了有效成分與土壤的直接接觸,不但延長了農(nóng)藥有效成分的持效期,而且改善了阿維菌素類農(nóng)藥有效成分在土壤施用易于被土壤吸附的缺陷。

阿維菌素B2原藥輔以少量有機(jī)溶劑及表面活性劑,在殼聚糖弱酸水溶液中攪拌形成乳狀液,經(jīng)噴霧干燥機(jī)噴霧,即可制備出實(shí)心的、形貌規(guī)則、粒徑均勻的13%阿維菌素B2殼聚糖微球劑,粒徑D50為10.7μm,D90為46.6μm,包埋率達(dá)到85%以上。由于采用噴霧干燥,在微球顆粒表面吸附了約占總載藥量1/3的有效成分,因而兼具一定的速效性。在土壤中60 d釋放75.7%的有效成分(土壤溫度30℃,土壤含水量20%),在合適的條件下(土壤含水量15%以上,土壤溫度20℃以上)具有優(yōu)異的持效性。2016年在河北高邑縣進(jìn)行的防治黃瓜根結(jié)線蟲病田間藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),同等劑量下(5 mg a.i./株),藥后30 d,與對(duì)照藥劑(5%阿維菌素B2水分散粒劑)防效相當(dāng),達(dá)到66.7%；藥后60 d的防效為70.5%；藥后90 d微球劑的防效為75.9%(對(duì)照藥劑僅為22.6%),顯著高于對(duì)照藥劑(表3)。以上結(jié)果表明13%阿維菌素B2殼聚糖微球劑不僅速效性與對(duì)照藥劑相媲美,且持效期顯著高于對(duì)照藥劑,持效期達(dá)到3個(gè)月以上,比對(duì)照藥劑延長1個(gè)月。

表3  阿維菌素B2殼聚糖微球劑防治黃瓜根結(jié)線蟲的田間藥效試驗(yàn)(河北高邑,2016年)

3.2  噻蟲胺殼聚糖微球劑

由于噻蟲胺對(duì)蜜蜂及家蠶等經(jīng)濟(jì)昆蟲高毒,葉面噴霧對(duì)這些有益經(jīng)濟(jì)昆蟲影響大,研制了土壤根部施藥的噻蟲胺殼聚糖微球劑,避免煙堿類農(nóng)藥有效成分葉面噴霧對(duì)桑蠶的高毒問題,降低對(duì)桑蠶養(yǎng)殖業(yè)的影響,避開花期施藥,減少對(duì)蜜蜂的影響。

噻蟲胺在加熱攪拌條件下溶解于殼聚糖稀酸水溶液中,經(jīng)噴霧干燥機(jī)噴霧,即可制備出實(shí)心的、形貌規(guī)則、粒徑均勻的15%噻蟲胺殼聚糖微球劑,D50為3.8μm,D90為10.4μm,微球劑表面附著的有效成分含量占總載藥量的比例低于30%,包埋率達(dá)到96.8%,在土壤中60d的累積釋放69.7%(土壤含水量15%,土壤溫度30℃)。2018年在湖南江華防治柑橘木虱的藥效試驗(yàn)表明,同等劑量下(幼樹0.1 g a.i./棵),藥后7 d與對(duì)照藥劑(0.5%噻蟲胺顆粒劑)防效相當(dāng),達(dá)到70.4%；藥后46 d,防效為82.5%；藥后96 d,防效為64.1%,而對(duì)照僅為40.6%,差異顯著,即15%噻蟲胺殼聚糖微球的速效性稍低于對(duì)照藥劑,而持效期比對(duì)照藥劑延長1個(gè)月以上(15%噻蟲胺殼聚糖微球劑為3個(gè)月以上,而對(duì)照顆粒劑僅為2個(gè)月)(表4)。

表4  噻蟲胺殼聚糖微球劑對(duì)柑橘木虱的田間藥效(湖南江華,2018年)

對(duì)噻蟲胺殼聚糖微球劑進(jìn)行殘留消解動(dòng)態(tài)研究發(fā)現(xiàn),15%噻蟲胺殼聚糖微球劑在土壤中的消解半衰期比噻蟲胺顆粒劑延長了15 d,微球劑的施用劑量提高1/3～2/3,其半衰期可延長28 d(表5)。15%噻蟲胺殼聚糖微球劑對(duì)溫室黃瓜白粉虱的防效施藥后56 d達(dá)到高峰,施藥后63d的防效比對(duì)照顆粒劑高18%以上(表6)。黃瓜葉片中吸收的噻蟲胺累積量與防效呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)約0.9,圖4)。

表5  噻蟲胺殼聚糖微球劑的殘留消解動(dòng)態(tài)

表6  噻蟲胺殼聚糖微球劑對(duì)溫室黃瓜白粉虱的防效(植保所溫室,2019年)

圖4  黃瓜上、中部葉片中噻蟲胺累積量與噻蟲胺殼聚糖微球劑對(duì)溫室黃瓜白粉虱防效的相關(guān)性

3.3  呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑

由于載體材料的不同,噴霧干燥法得到的微球劑結(jié)構(gòu)不同,可分為中空微球及實(shí)心微球。農(nóng)藥有效成分與載體均勻包埋,形成的實(shí)心球體為實(shí)心微球,如殼聚糖微球劑；而農(nóng)藥與載體均勻混合形成一個(gè)中空殼狀結(jié)構(gòu)為中空微球劑,如明膠微球劑,外觀為坍縮的球形(圖5)。呋蟲胺明膠微球劑載藥量20%,包埋率98%以上,媲美于常規(guī)劑型的農(nóng)藥利用率。該劑對(duì)棉蚜的防治效果明顯優(yōu)于對(duì)照的顆粒劑,藥后30 d防效可達(dá)到83.6%(顆粒劑僅為46.3%)；藥后79 d呋蟲胺明膠微球?qū)γ扪恋姆佬н_(dá)到95.7%(顆粒劑為83.0%)；藥后97 d呋蟲胺明膠微球的防效達(dá)72.4%(顆粒劑此時(shí)基本上失去了防治作用,僅為15.5%),表明呋蟲胺明膠微球劑對(duì)棉蚜不但具有良好的速效性,而且具有長達(dá)3個(gè)月以上的持效性。

圖5  殼聚糖微球(實(shí)心微球)與明膠微球(中空微球)的電鏡照片

但由于明膠的熔點(diǎn)較低,熱穩(wěn)定性較差,需在明膠中引入其他的載體對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,如引入殼聚糖對(duì)明膠微球進(jìn)行修飾,當(dāng)比例達(dá)到5∶1以上時(shí),形成的微球劑外觀為實(shí)心均勻的球形,且熱穩(wěn)定性明顯提高。采用殼聚糖/明膠為1∶1制備的復(fù)合微球,載藥量為18.5%,包埋率達(dá)到98%以上,微球劑粒徑為8.6μm,跨度1.3,分布非常均勻。圖6為呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑的掃描電鏡照片。

圖6  呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑的掃描電鏡照片

對(duì)呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑進(jìn)行的土壤淋溶試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),微球劑最高比原藥減少了46%的淋溶量,比顆粒劑減少20%的淋溶量,表明包覆在殼聚糖/明膠復(fù)合載體中的有效成分被固定在土壤中,從而減少極性農(nóng)藥的淋溶(圖7)。

圖7  呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑的淋溶試驗(yàn)結(jié)果

對(duì)呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑進(jìn)行的殘留消解動(dòng)態(tài)研究表明,其在土壤中的半衰期比市售的顆粒劑(3%呋蟲胺顆粒劑)延長了11 d(表7)。在施藥后14～42d,市售顆粒劑在土壤中的消解率比呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑高15.3%～35.2%,施藥后35 d達(dá)到高峰。42 d呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑在葉片中的呋蟲胺累積量比市售顆粒劑高19.4%～22.8%(圖8)。在施藥后21～42 d,呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑對(duì)白粉虱的防治效果比相同劑量的市售顆粒劑高16.9%～26.8%,施藥后35 d藥效達(dá)到高峰,42 d防效仍比對(duì)照藥劑高18%以上(表8)。

表7  呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑的殘留消解動(dòng)態(tài)

圖8  呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑在土壤及葉片中的殘留消解動(dòng)態(tài)

表8  呋蟲胺殼聚糖/明膠微球劑對(duì)溫室黃瓜白粉虱的防效(植保所溫室,2021年)

04

固體分散技術(shù)在農(nóng)藥制劑上應(yīng)用展望

采用高分子聚合物載體制備緩釋型固體分散體是固體分散技術(shù)在農(nóng)藥制劑上的成功應(yīng)用范例,需要在農(nóng)藥制劑上不斷完善,根據(jù)應(yīng)用場景改善農(nóng)藥制劑的緩釋性能,如根據(jù)不同的應(yīng)用場景,針對(duì)不同應(yīng)用場景的農(nóng)藥持效期的差異,設(shè)計(jì)出不同顆粒粒徑、不同外觀形狀的固體分散體,生產(chǎn)出差異化的固體分散體。

利用固體分散體的靶向釋放特點(diǎn),可制備不同環(huán)境響應(yīng)性的固體分散體。利用不同特性的載體,可設(shè)計(jì)出pH敏感型、溫敏型、濕敏型、光敏型等的固體分散體。還可設(shè)計(jì)出具智能釋放的農(nóng)藥固體分散體。

固體分散體配方簡單,制備工藝簡便,但畢竟屬于農(nóng)藥制劑嶄新的領(lǐng)域,需要農(nóng)藥制劑研發(fā)者與工藝設(shè)備開發(fā)者聯(lián)合開發(fā)適合農(nóng)藥生產(chǎn)的固體分散體的工藝設(shè)備、工藝流程,為固體分散體在農(nóng)藥制劑的推廣應(yīng)用提供技術(shù)支撐及技術(shù)保障。